Tumorvaskularisierung und -mikroumgebung
Team:
Dr. E. Henke erik.henke@uni-wuerzburg.de
Dr. V. Pfeiffer verena.pfeiffer@uni-wuerzburg.de
Prof. S. Ergün sueleyman.erguen@uni-wuerzburg.de
Tumore bilden die zweithäufigste Todesursache weltweit. Für Wachstum und Metastasierung brauchen sie neue Gefäße. „Tumor aushungern“, d.h. dem Tumor das eigene Gefäßbett zu entziehen, ist eines der wesentlichen Ziele in der weltweiten Tumorforschung. Wir versuchen mittels der in vitro, ex vivo und in vivo Modelle die molekularen Mechanismen der Angiogenese (Gefäßneubildung aus bereits vorhandenen Gefäßen) und postnatalen Vaskulogenese (Gefäßneubildung aus Vorläufer- oder Stammzellen) zu charakterisieren, neue Zellnischen und Faktoren zu identifizieren, die zur Gefäßneubildung bei Tumoren beitragen.
Im Speziellen gehen wir folgenden Fragestellungen nach:
- Woher beziehen Tumore die Endothelzellen für das eigene Gefäßbett und welche Rolle spielen dabei die lokalen Vorläufer- oder Stammzellen?
- Wie wird die Vaskularisierung eines Tumors initiiert und aus welcher/n Nische/n werden Endothelzellen für initiale Vaskularisierung des Tumorgewebes rekrutiert?
- Über welche Mechanismen (Faktoren oder Mikropartikel) aktivieren Tumore die Vorläufer- oder Stammzellen aus der Wand, vor allem der Adventitia benachbarter Blutgefäße?
- Welche Rolle spielt das Zell-Zell-Adhäsionsmolekül CEACAM1 bei der Tumorvaskularisierung, der Bildung neuer Lymphgefäße und der lymphatischen Metastasierung?
- Welche Bedeutung hat die Stabilisierung (teilweise Ausreifung) und das damit verbundene Remodeling der Tumorgefäße für die anti-angiogenetische Tumortherapie?
- Austesten neuer Therapiestrategien gegen Tumorvaskularisierung anhand experimenteller in vivo Tumormodelle.
Abb. 1: Stabilisierung der Tumorgefäße unter anti-angiogenetischer Tumortherapie (a-d).
Das geht mit einer ausgeweiteten Tumornekrose einher (d). Gleichzeitig werden die restlichen stabilisierten Tumorgefäße gegenüber anti-angiogenetischen Substanzen resistent. Hypothetisch könnten solche Gefäße therapeutisch destabilisiert und somit für anti-angiogenetische Therapie wieder sensitiv gemacht werden. Durch fein abgestimmte Wiederholung solcher Therapiesequenzen könnte der Tumor in einen nicht-vaskularisierten Zustand, „tumor dormancy“, zurück versetzt werden (Weißhardt et al., Histochemistry and Cell Biology, 2011).
Abb. 2: CEACAM1 und Tumorangio- und -Lymphangiogenese:
Während Endothelzellen ruhender Blut- und Lymphgefäße keine CEACAM1-Expression aufweisen, werden neue Tumorblut- und -Lymphgefäße für CEACAM1 positiv. CEACAM1 induziert eine endogene Reprogrammierung der vaskulären Endothelzellen zu lymphendothelialem Phänotyp (Kilic et al., Blood, 2008).
Abb. 3: Gefäßwand-residente EPCs (VW-EPCs) und Tumorvaskularisierung:
Anzunehmen ist, und dafür sprechen einige Befunde, dass die vom Tumor sezernierten pro-angiogenen Faktoren per Diffusion leicht die Adventitia benachbarter Blutgefäße erreichen, die dort residenten vaskulären Vorläuferzellen mobilisieren und für eigene Vaskularisierung heranziehen können. Nach diesem Konzept entstehen die neuen Tumorgefäße aus heterogenen Quellen: die adventitiellen Vorläuferzellen (VW-EPCs), proliferierende reife Endothelzellen (grün) und zirkulierende endotheliale Vorläuferzellen (C-EPCs).
Ausgewählte Publikationen:
Nouvion AL, Oubaha M, Leblanc S, Davis EC, Jastrow H, Kammerer R, Breton V, Turbide C, Ergün S, Gratton JP, Beauchemin N.
CEACAM1: a key regulator of vascular permeability.
J Cell Sci. 2010 Dec 15;123(Pt 24):4221-30. doi: 10.1242/jcs.073635. Epub 2010 Nov 16
Becker M, Szarvas T, Wittschier M, vom Dorp F, Tötsch M, Schmid KW, Rübben H, Ergün S.
Prognostic impact of plasminogen activator inhibitor type 1 expression in bladder cancer.
Cancer. 2010 Oct 1;116(19):4502-12. doi: 10.1002/cncr.25326.
Ziegeler G, Ming J, Koseki JC, Sevinc S, Chen T, Ergün S, Qin X, Aktas BH.
Embryonic lethal abnormal vision-like HuR-dependent mRNA stability regulates post-transcriptional expression of cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kip1
J Biol Chem. 2010 May 14;285(20):15408-19. doi: 10.1074/jbc.M110.113365. Epub 2010 Mar 23.
Szarvas T, Becker M, vom Dorp F, Gethmann C, Tötsch M, Bánkfalvi A, Schmid KW, Romics I, Rübben H, Ergün S.
Matrix metalloproteinase-7 as a marker of metastasis and predictor of poor survival in bladder cancer
Cancer Sci. 2010 May;101(5):1300-8. doi: 10.1111/j.1349-7006.2010.01506.x. Epub 2010 Jan 20.
Tilki D, Reich O, Karakiewicz PI, Novara G, Kassouf W, Ergün S, Fradet Y, Ficarra V, Sonpavde G, Stief CG, Skinner E, Svatek RS, Lotan Y, Sagalowsky AI, Shariat SF.
Validation of the AJCC TNM substaging of pT2 bladder cancer: deep muscle invasion is associated with significantly worse outcome
Eur Urol. 2010 Jul;58(1):112-7. doi: 10.1016/j.eururo.2010.01.015. Epub 2010 Jan 20.
Singer BB, Scheffrahn I, Kammerer R, Suttorp N, Ergün S, Slevogt H.
Deregulation of the CEACAM expression pattern causes undifferentiated cell growth in human lung adenocarcinoma cells
PLoS One. 2010 Jan 18;5(1):e8747. doi: 10.1371/journal.pone.0008747.
Tilki D, Hohn HP, Ergün B, Rafii S, Ergün S.
Emerging biology of vascular wall progenitor cells in health and disease.
Trends Mol Med. 2009 Nov;15(11):501-9. doi: 10.1016/j.molmed.2009.09.004. Epub 2009 Oct 12. Review.
Irmak S, Oliveira-Ferrer L, Singer BB, Ergün S, Tilki D.
Pro-angiogenic properties of orosomucoid (ORM).
Exp Cell Res. 2009 Nov 1;315(18):3201-9. doi: 10.1016/j.yexcr.2009.07.024. Epub 2009 Aug 3.
Ergün S, Hohn HP, Kilic N, Singer BB, Tilki D.
Endothelial and hematopoietic progenitor cells (EPCs and HPCs): hand in hand fate determining partners for cancer cells
Stem Cell Rev. 2008 Sep;4(3):169-77. doi: 10.1007/s12015-008-9028-y. Epub 2008 Jul 8. Review.
Tilki D, Kilic N, Sevinc S, Zywietz F, Stief CG, Ergün S.
Zone-specific remodeling of tumor blood vessels affects tumor growth.
Cancer. 2007 Nov 15;110(10):2347-62.
Ergün S, Tilki D, Oliveira-Ferrer L, Schuch G, Kilic N.
Significance of vascular stabilization for tumor growth and metastasis.
Cancer Lett. 2006 Jul 18;238(2):180-7. Epub 2005 Aug 9. Review.
Schuch G, Oliveira-Ferrer L, Loges S, Laack E, Bokemeyer C, Hossfeld DK, Fiedler W, Ergün S.
Antiangiogenic treatment with endostatin inhibits progression of AML in vivo.
Leukemia. 2005 Aug;19(8):1312-7.
Ergün S, Kilic N, Wurmbach JH, Ebrahimnejad A, Fernando M, Sevinc S, Kilic E, Chalajour F, Fiedler W, Lauke H, Lamszus K, Hammerer P, Weil J, Herbst H, Folkman J.
Endostatin inhibits angiogenesis by stabilization of newly formed endothelial tubes.
Angiogenesis. 2001;4(3):193-206.
Dührsen U, Martinez T, Vohwinkel G, Ergün S, Sun L, McMahon G, Dürig J, Hossfeld DK, Fiedler W.
Effects of vascular endothelial and platelet-derived growth factor receptor inhibitors on long-term cultures from normal human bone marrow
Growth Factors. 2001;19:1-17.
Lamszus K, Lengler U, Schmidt NO, Stavrou D, Ergün S, Westphal M.
Vascular endothelial growth factor, hepatocyte growth factor/scatter factor, basic fibroblast growth factor, and placenta growth factor in human meningiomas and their relation to angiogenesis and malignancy
Neurosurgery. 2000 Apr;46(4):938-47; discussion 947-8.
Fiedler W, Henke RP, Ergün S, Schumacher U, Gehling UM, Vohwinkel G, Kilic N, Hossfeld DK.
Derivation of a new hematopoietic cell line with endothelial features from a patient with transformed myeloproliferative syndrome: a case report
Cancer. 2000 Jan 15;88(2):344-51.
Graeven U, Fiedler W, Karpinski S, Ergün S, Kilic N, Rodeck U, Schmiegel W, Hossfeld DK.
Melanoma-associated expression of vascular endothelial growth factor and its receptors FLT-1 and KDR
J Cancer Res Clin Oncol. 1999 Nov;125(11):621-9.
Kilic N, Lauke H, Fiedler W, Pottek T, Kilic E, Freeman MR, Ergün S.
Angiogenic switch and vascular stability in human Leydig cell tumours.
Angiogenesis. 1999;3(3):231-40.
Schmidt NO, Westphal M, Hagel C, Ergün S, Stavrou D, Rosen EM, Lamszus K.
Levels of vascular endothelial growth factor, hepatocyte growth factor/scatter factor and basic fibroblast growth factor in human gliomas and their relation to angiogenesis
Int J Cancer. 1999 Feb 19;84(1):10-8.
Fiedler W, Graeven U, Ergün S, Verago S, Kilic N, Stockschläder M, Hossfeld DK.
Expression of FLT4 and its ligand VEGF-C in acute myeloid leukemia.
Leukemia 1997 Aug;11(8):1234-7.
Fiedler W, Graeven U, Ergün S, Verago S, Kilic N, Stockschläder M, Hossfeld DK.
Vascular endothelial growth factor, a possible paracrine growth factor in human acute myeloid leukemia
Blood. 1997 Mar 15;89(6):1870-5.
