Kardiovaskuläre Forschung
Team:
Dr. H. Bömmel heike.boemmel@uni-wuerzburg.de
Dr. S. Hübner stefan.huebner@uni-wuerzburg.de
Prof. Dr. F. Kleefeldt florian.kleefeldt@uni-wuerzburg.de
Dr. U. Rückschloß uwe.rueckschloss@uni-wuerzburg.de
Dr. N. Wagner nicole.wagner@uni-wuerzburg.de
Dr. B. Upcin berin.upcin@uni-wuerzburg.de
Prof. S. Ergün sueleyman.erguen@uni-wuerzburg.de
Kardiovaskuläre Erkrankungen, wie die Atherosklerose, stehen in der Statistik der zum Tode führenden Krankheiten an erster Stelle. Der Spruch „man wird so alt wie die eigenen Gefäße“ ist nach wie vor aktuell. Ziel unserer Untersuchungen ist es, anhand verschiedener in vitro (endotheliale Migration, Proliferation und Tubebildung), ex vivo (Gefäßring-Assays) und in vivo Modelle (Atherosklerose-Modelle) herauszufinden, wie die endotheliale Barriere geschützt, die Neointimabildung blockiert und die strukturelle Erneuerung geschädigter Blutgefäße therapeutisch gesteuert werden kann.
Im Einzelnen verfolgen wir folgende Ziele:
- Welche Rolle spielen die Gefäßwand-residenten endothelialen und glattmuskulären Vorläufer- oder Stammzellen bei der Entstehung der Neointima und der Atherosklerose?
- Wird die Vaskularisierung atherosklerotischer Plaques durch die Gefäßwand-residenten Stammzellen direkt oder indirekt beeinflusst?
- Da CEACAM1 (Cc1)-KO-Mäuse spontan kleine atherosklerotische Läsionen entwickeln, versuchen wir die dahinter steckenden Mechanismen aufzuklären: im Mittelpunkt stehen hierbei vor allem die durch Cc1 modulierten endothelialen Signalwege, die Bedeutung von Cc1 bei der endothelialen Dysfunktion und eNOS-Aktivität und den oxidativen Prozessen durch NADPH-Oxidase-Aktivität sowie der Wirkung von Isoprostanen und dem Thromboxan-Rezeptor bei der endothelialen Barriere und der Leukozyten-Endothel-Interkation.
- Des Weiteren wollen wir untersuchen, welche Rolle endotheliale und nicht-endotheliale Mikrovesikel mit und ohne Cc1-Expression bei den zuvor genannten Prozessen spielen?
- Wie werden die neuen Blutgefäße stabilisiert und welche Rolle spielen die Gefäßwand-residenten Stammzellen bei diesem Prozess?
- Da Isoprostane die VEGF-induzierte Angiogenese hemmen, versuchen wir in einem vom IZKF geförderten Projekt den Einfluss der Isoprostane auf die regenerative Gefäßneubildung bei myokardialer Ischämie und nach einem Myokardinfarkt, zum einen auf die konventionelle Angiogenese und zum anderen auf die Gefäßwand-residenten Vorläufer- und Stammzellen in der Adventitia der Koronargefäße zu klären.
Abb. 1: CEACAM1 (Cc1)-Defizienz und Atherosklerose
Oben: Cc1-/--Mäuse entwickeln kleine atherosklerotische Läsionen (oben) - pl: Plaque (markiert durch eine gestrichelte Linie), el: Membrana elastica, Tm: Tunica media, Adv: Tunica adventitia mit der adventitiellen Reaktion (markiert durch eine Linie), Pfeile: Endothel. Unten: Whole-mount-Immunfärbung der Aorta für VE-Cadherin zeigt deutlich verändertes Endothel mit inter-endothelialen Lücken (*), die auf eine Schädigung der endothelialen Barriere bei Cc1-Defizienz zurückzuführen ist (Najjar et al., AJP Endocrinol Metabol, 2013).
Abb. 2: Progenitorzellen der vaskulären Adventitia und Plaque-Vaskularisierung (A-D):
Entwicklung atherosklerotischer Plaques (B) geht mit einer Mobilisierung der Gefäßwand-residenten Vorläufer und/oder Stammzellen aus der Adventitia (C) einher, die dann zur Vaskularisierung des Plaques beitragen (D) (Tilki et al., Trends in Mol Med, 2011).
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